Ioannes V là con trai của Hoàng đế Andronikos III và Hoàng hậu Anna xứ Savoy, con gái của Bá tước Amadeus V xứ Savoy với người vợ thứ hai Maria xứ Brabant. Triều đại lâu dài của ông được đánh dấu bằng sự suy yếu dần quyền lực của đế quốc trong bối cảnh xảy ra nhiều cuộc nội chiến và uy thế đang lên của người Thổ Ottoman.

Lên ngôi lúc mới chín tuổi, triều đại của ông bắt đầu với cuộc nội chiến ngay lập tức giữa vị nhiếp chính được cha mình chỉ định là Ioannes Kantakouzenos và một hội đồng nhiếp chính tự xưng gồm Thái hậu Anna, Thượng phụ Ioannes XIV Kalekas và viên đại tướng megas doux Alexios Apokaukos. Cuộc nội chiến đẫm máu giữa hai phe trong triều đình xảy ra vào năm 1373, nguyên nhân là do Thái hậu Anna đã đem cầm vương miện nạm ngọc Đông La Mã để đổi lấy 30.000 ducat của Venezia. Ngoài ra ngay từ năm 1346 đến 1349, đế quốc còn phải hứng chịu nạn dịch cái chết Đen góp phần tàn phá toàn bộ Constantinopolis.

Chiến thắng năm 1347, Ioannes Kantakouzenos cai trị như đồng hoàng đế cho đến khi con trai Matthew của ông bị Ioannes V tấn công vào năm 1352, dẫn đến một cuộc nội chiến thứ hai. Trong cuộc nội chiến thứ hai này Ioannes V đã yêu cầu sự giúp đỡ từ Stephan Dushan, người cai trị Serbia và Dushan đành phải gửi 4.000 kỵ binh Serbia đến giúp ông. Tuy nhiên Matthew Kantacouzenos đã cầu cứu cha mình là Hoàng đế Đông La Mã Ioannes VI Kantakouzenos và 10.000 quân Thổ Ottoman đã có mặt tại Demotika vào tháng 10 năm 1352 và tham gia vào lực lượng đồng minh Serbia của Ioannes V trong một trận chiến mở màn dẫn đến sự thất bại của liên quân và một chiến thắng cho nhiều người Thổ hơn phục vụ trong quân ngũ Đông La Mã. Đó là cuộc xung đột chứng kiến Đế quốc Ottoman giành được lãnh thổ châu Âu đầu tiên tại Çimpe và Gallipoli. Khả dĩ tái chiếm Constantinopolis vào năm 1354, Iohannes V đã có thể loại bỏ và làm lễ cạo đầu Ioannes VI. Tới năm 1357 thì tiến hành phế truất Matthew để củng cố ngôi vị và dẹp yên nội loạn, Matthew bèn cải trang chạy trốn nhưng bị người Serbia bắt được khiến Ioannes V phải bỏ tiền ra chuộc về giam lỏng.

Người Thổ vốn liên minh với Kantakouzenoi liền tiếp tục gây sức ép lên Ioannes. Suleyman Paşa, con trai của sultan Ottoman, chỉ huy quân đội ở châu Âu đã đe dọa sẽ đánh chiếm Adrianople và Philippopolis nếu hoàng đế không chịu cống nạp. Ioannes V bèn kêu gọi phương Tây giúp đỡ, đề nghị kết thúc cuộc ly giáo giữa Giáo hội phương Đông và Latinh bằng cách trao chức Thượng phụ cho uy quyền của Roma.

Năm 1366 Ioannes V đã viếng thăm Vương quốc Hungary, đến Kinh thành Buda để gặp vua Louis I của Hungary. Tuy nhiên, hoàng đế Đông La Mã đã xúc phạm nhà vua vì cứ ngồi yên trên con ngựa của mình, trong khi Louis bước xuống và đi bộ lại gần ông. Vua Hungary sau đó đã đề nghị sẵn sàng giúp đỡ ông với điều kiện là Ioannes phải thay đổi lời thú nhận của mình với công giáo, hoặc ít nhất là để viên Thượng phụ công nhận uy quyền của Giáo hoàng. Hoàng đế rời khỏi triều đình ở Buda với hai bàn tay trắng và tiếp tục chuyến đi của mình trên khắp châu Âu tìm kiếm sự trợ giúp chống lại Đế quốc Ottoman.[2] Bị chiến tranh làm cho nghèo túng, ông đã bị giam giữ như một con nợ khi ông đến thăm Venezia năm 1369 và sau đó bị bắt trên đường trở về trong vùng lãnh thổ Bulgaria. Năm 1371, ông chính thức công nhận quyền bá chủ của Sultan Murad I của Ottoman. Murad sau đó còn trợ giúp ông chống lại con mình là Andronikos khi ông này về sau bị phế truất vào năm 1376.

Năm 1390, cháu trai của ông là Ioannes VII đã chiếm đoạt ngôi vị trong một thời gian ngắn nhưng ít lâu sau thì bị lật đổ. Cùng năm đó, Ioannes đã ra lệnh củng cố Hoàng Môn (Golden Gate) ở Constantinopolis, sử dụng đá cẩm thạch từ các nhà thờ bị hư hỏng trong và xung quanh thành phố. Sau khi hoàn thành việc xây dựng này, Bayezid I đã yêu cầu Ioannes phải san bằng những công trình mới, dọa sẽ gây chiến và chọc mù mắt người con Manuel đang bị giam giữ. Ioannes V đành vâng theo lệnh của Sultan thế nhưng chính vì thế đã sỉ nhục hoàng đế, khiến ông uất ức sinh bệnh rồi mất ngay sau đó vào ngày 16 tháng 2 năm 1391. Người con trưởng là Manuel chính thức kế thừa ngôi vị hoàng đế Đông La Mã. Còn người con út Theodoros đã kế thừa tước vị Despotate xứ Morea của ông vào năm 1383.